Akcja Metal Gear Solid V: The Phantom Pain rozgrywa się w 1984 roku. Po wybudzeniu się ze śpiączki, główny bohater Snake próbuje stworzyć nową armię najemników, aby zastąpić tę, którą stracił w Ground Zeroes i zemścić się na osobach odpowiedzialnych za jego upadek, w tym celu bierze udział w tajnych operacjach w Afganistanie podczas wojny sowiecko-afgańskiej i na granicy Angoli i Zairu podczas wojny domowej w Angoli.
Podobnie jak poprzednie gry z serii Metal Gear, The Phantom Pain wymaga od gracza skrytego poruszania się i unikania spotkań z wrogami, takich jak skryta infiltracja baz wojskowych; jest to jednak pierwsza gra z serii z otwartym światem - gracz może swobodnie poruszać się po rozległej mapie, wybierając własne zadania, czas i metody ich wykonania.
