Minęło pięć lat, odkąd Carl Johnson przemierzał ulice Los Santos w stanie San Andreas. Teraz, na początku lat 90-tych, po tym jak jego matka została zamordowana, CJ wraca do domu na bezlitosne ulice, tylko po to, by dowiedzieć się, że jego rodzina się rozpadła, a przyjaciele z dzieciństwa podążają ścieżką zniszczenia. Po powrocie zostaje wrobiony w morderstwo i musi przemierzyć całe San Andreas, aby uratować swoją rodzinę i przejąć kontrolę nad ulicami. Witamy w domu.