Дія гри відбувається в 2277 році, через 200 років після ядерного голокосту, який знищив Землю. Гравець бере на себе роль Обраного, який залишає свій склеп у Вашингтоні та відправляється в Пустку на пошуки свого батька. Під час своєї подорожі він відкриває темні таємниці Пустки та стикається з проблемою порятунку людства від нової загрози.
Fallout 3 пропонує величезний відкритий світ для дослідження. Гравець може вільно досліджувати Пустку, відвідуючи зруйновані міста, покинуті міста та інші локації. Під час своєї подорожі він зустріне багато персонажів, як дружніх, так і ворожих. Йому доведеться битися з мутантами, бандитами та іншими небезпечними істотами.
Гра містить розширену систему розвитку персонажа. Гравець може отримати досвід і просуватися на вищі рівні, що дозволяє йому розвивати свої навички та атрибути. Він також може придбати та покращити зброю, обладунки та інші предмети.
