Akcja Killing Floor 2 rozgrywa się miesiąc po wydarzeniach z pierwszej części. Gracze mogą zebrać sześcioosobowy zespół, aby powstrzymać inwazję zombie. Wydarzenia rozgrywają się w kontynentalnej Europie, gdzie epidemia choroby, spowodowana nieudanym eksperymentem firmy Horzine Biotech, rozprzestrzenia się błyskawicznie i przybiera niewiarygodną skalę, paraliżując Unię Europejską. Modelowe klony zalały wszystko, a cywilizacja pogrążyła się w kryzysie. Łączność zostaje zerwana, rządy krajowe pokonane, a siły militarne systematycznie niszczone. Mieszkańcy Europy wiedzą aż za dobrze, co oznacza przetrwanie, a ci, którzy mają szczęście pozostać przy życiu, schodzą do podziemia.
Ale nie wszyscy porzucili jeszcze nadzieję.... Grupa najemników i cywilów połączyła siły w walce z mutantami, zakładając bazy w całej Europie. Śledząc epidemie, gracze będą odwiedzać gorące miejsca, w których roi się od zedów i będą musieli je zniszczyć.
Gra posiada nowy tryb PvP, przeznaczony dla dwunastu osób. Gracze są w nim podzieleni na dwie drużyny: pierwsza gra dla ocalałych ludzi, a druga - dla ożywionych zmarłych.
