Łącząc akcję i survival horror, Resident Evil 6 zapowiada się na dramatyczny horror roku 2012. Do ulubionych bohaterów Resident Evil, Leona S. Kennedy'ego i Chrisa Redfielda, dołączają nowe postacie, w tym Jake Muller, aby stawić czoła zagrożeniu bioterrorystycznemu na skalę globalną, podczas gdy narracja przenosi się między Ameryką Północną, rozdartym wojną wschodnioeuropejskim stanem Edonia i chińskim miastem Lanshiang.
Resident Evil 6 zawiera trzy odrębne, ale przeplatające się wątki fabularne, każdy z własną parą bohaterów do gry solo lub w trybie kooperacji, zarówno offline, jak i online. Leon S. Kennedy współpracuje z amerykańską agentką rządową Heleną Harper, a Chris Redfield z członkiem BSAA Piersem Nivansem. Do Jake'a Mullera, najemnika i syna niesławnego Alberta Weskera, dołącza Sherry Birkin, córka byłych kluczowych naukowców Umbrelli, Williama i Annette. Cała szóstka musi stawić czoła nowemu horrorowi - wysoce zjadliwemu wirusowi C, który został uwolniony na niczego niepodejrzewającym i nieprzygotowanym świecie, tworząc nowe i śmiertelne transformacje.