W Hitman 2 akcję obserwujemy z perspektywy trzeciej osoby (TPP). Struktura gry mocno przypomina poprzednią część z 2016 roku. W pogoni za kolejnymi zleceniami łysy zabójca odwiedza rozmaite zakątki świata, między innymi las tropikalny w Kolumbii, Miami, gdzie aktualnie odbywa się coroczny wyścig samochodowy, czy zatłoczony Mumbaj w Indiach. W podstawowej wersji dostępnych jest sześć głównych epizodów, w ramach przepustki sezonowej dodane zostaną dwie kolejne lokacje.
Każda lokacja w grze jest ogromną piaskownicą. Agent 47 może eliminować swoje cele na przeróżne sposoby i z kolejnymi technikami zabójstw powiązane są różnorakie wyzwania, których jest dla każdego epizodu kilkadziesiąt. Główny (anty)bohater może np. otruć swój cel, sprytnie wykorzystać elementy otoczenia, żeby upozorować wypadek, wspomóc się pistoletem z tłumikiem albo karabinem snajperskim, czy założyć przebranie i podawać się za kogoś innego, uzyskując w ten sposób dostęp do pilnie strzeżonych obszarów. Choć nic nie stoi na przeszkodzie, by wdać się w otwartą walkę, najwyżej punktowane są bardziej subtelne metody działania i niezdradzanie swojej obecności.
Postępy w każdej lokacji pozwalają na awansowanie na wyższe poziomy mistrzostwa. Jest to nagradzane nowymi elementami ekwipunku (np. karabinem snajperskim z tłumikiem albo śmiertelną trucizną), jak również możliwością powtórzenia misji na innych zasadach - Agent 47 może ją rozpocząć w miejscu ułatwiającym dotarcie do celu, zaś agencja, dla której pracuje, może przeszmuglować jakiś gadżet do wykorzystania w trakcie misji. Hitman 2 skutecznie zachęca do powtarzania zleceń, także po to, żeby uzyskiwać coraz lepsze wyniki punktowe, które można porównywać z innymi graczami.
