Поєднуючи в собі екшн і хоррор на виживання, Resident Evil 6 обіцяє стати найдраматичнішою грою в жанрі жахів 2012 року. Улюблені персонажі Resident Evil, Леон С. Кеннеді та Кріс Редфілд, приєднуються до нових персонажів, включаючи Джейка Мюллера, щоб протистояти загрозі біотероризму в глобальному масштабі, в той час як оповідь зміщується між Північною Америкою, зруйнованою війною східноєвропейською державою Едонія та китайським містом Ланьшань.
Resident Evil 6 має три окремі, але переплетені сюжетні лінії, кожна з яких має власну пару протагоністів, за яких можна грати поодинці або в кооперативному режимі, як в автономному, так і в мережевому режимі. Леон Кеннеді об'єднується з агентом уряду США Хеленою Харпер, а Кріс Редфілд - з членом BSAA Пірсом Нівансом. До Джейка Мюллера, найманця і сина сумнозвісного Альберта Вескера, приєднується Шеррі Біркін, донька колишніх ключових науковців "Амбреллу" Вільяма та Аннет. Усі шестеро повинні протистояти новому жаху - високовірулентному С-вірусу, який вивільнився у нічого не підозрюючому і непідготовленому світі, створюючи нові смертоносні трансформації.